El primer vuelo espacial del general Stafford se produjo en diciembre de 1965 cuando, siendo mayor de la Fuerza Aérea, piloteó el Gemini 6, comandado por el capitán de la Armada Walter M. Schirra Jr.. Orbitando a 300 kilómetros sobre la Tierra, el Gemini 6 llegó a pocos centímetros del Gemini. 7 cápsulas, que transportan al comandante. James A. Lovell Jr. de la Armada y el Teniente Coronel Frank Borman de la Fuerza Aérea, y se lanzó pocas horas antes de que Gemini 6 abandonara su plataforma de aterrizaje.
Esa misión marcó el primer encuentro de dos naves espaciales tripuladas, el tipo de maniobra que necesitaba perfeccionarse para que un módulo lunar descendiera a la Luna desde un módulo de mando, que permanecía en órbita, y luego se acoplara a él para el viaje de regreso. .
El general Stafford regresó al espacio en junio de 1966 como comandante de Gemini 9, volando con el capitán de la Armada Eugene A. Cernan. Inicialmente asignados como tripulación de respaldo, intervinieron cuando Elliot See y Charles Bassett, los astronautas asignados a la misión, murieron en un accidente de avión de entrenamiento. Gemini 9 llevó a cabo tres variantes de encuentro con un vehículo objetivo no tripulado lanzado previamente.
En la misión Apolo 10 de mayo de 1969, el general Stafford voló a órbita alrededor de la Luna con el comandante Cernan en su módulo lunar, llamado Charlie Brown, mientras el capitán John W. Young de la Marina permanecía en órbita en su cápsula espacial. , Snoopy, esperando tu regreso. Ese vuelo exploró un posible lugar de aterrizaje en el Mar de la Tranquilidad para el Apolo 11 y fue el primero en transmitir imágenes de televisión en color en vivo desde el espacio.